Delta Air Lines sera le premier opérateur américain de l'A220-100. L'avion, auparavant connu sous le nom CSerie, effectuera son premier vol commercial sous les couleurs de la compagnie le 31 janvier 2019. Il desservira Boston et Dallas/Ft. Worth au départ de l'aéroport de New York LaGuardia.
L'appareil sera ensuite déployé sur la ligne Detroit - Dallas/Fort Worth en mars puis sur la route New York LGA - Houston-IAH en avril. En mai, l'avion commencera à relier Salt Lake City à Dallas/Fort Worth. L'A220-100 sera ensuite lancé sur les liaisons Minneapolis/St. Paul - Dallas/Ft. Worth (en juin), Houston IAH - Detroit & Minneapolis/St. Paul et Houston-IAH - Salt Lake City (en juillet) puis New York-JFK - Dallas/Ft. Worth (en août).